基因编辑

基因治疗药物的核心是基因编辑技术。那么什么是基因编辑技术呢？简单来说，基因编辑就是改写遗传信息。打个比方，人的遗传物质（常指基因组）记录着我们的一切生命活动，就像一部戏的剧本，每个人都跟着剧本演。但是有一部分剧本和健康人的剧本并不相同，导致这部分人出现了不合理的独角戏。此时，基因编辑技术就是一把剪刀和一支笔，将剧本中不合理的部分剪掉，再重新改写，使之变得与其他大部分人一致。也就是说，我们找到了这个剧本中不合理的独角戏的位置（页码）后，去除它，再用笔重新改写，使得独角戏变成很常见的正常群演模式。

基因编辑已经经历了若干次换代和革命。现阶段研究最多的是以CRISPR/Cas9为首的第三代基因编辑技术。2018年12月1日，张锋博士创建的Editas Medicine 公司宣布，美国 FDA 已经接受该公司为 EDIT-101 递交的 IND 申请，允许该公司开展使用 CRISPR 基因编辑手段治疗 Leber 先天性黑朦10型患者的临床试验。此次获批有望成为世界上第一款在人体内使用的 CRISPR 疗法。需要说明的是，基因编辑的对象是先天性黑朦病患者眼睛里的感光细胞，为体细胞，不涉及到生殖细胞，不会影响人类基因池也不会遗传给后代。

常被媒体报道的CRISPR/Cas9技术是进行基因编辑的强大工具，可以对基因进行定点的编辑。在向导RNA（guide RNA，gRNA）和Cas9蛋白参与下，待编辑的细胞基因组DNA将被看作病毒或外源DNA，被复合物在特定的碱基序列上进行剪切编辑。

基因编辑的不确定性

在另一方面，基因编辑开辟广阔的治疗应用前景的同时，也带来巨大的风险与挑战。CRISPR/Cas9技术的应用有限制条件，包括对于靶基因前后的重复序列的识别以及脱靶问题等。其中最大的风险是基因编辑的脱靶效应，即是CRISPR/Cas9除了编辑目标基因区域外，可能会识别到其它非目标区域相似的碱基序列并对其进行编辑，改变自身基因组的转录。这种识别有不确定性，是不可控制的，一旦发生则逆转非常困难，能改变整体的转录翻译活动，严重时会影响患者生命活动。资料显示，使用 Kymriah 治疗时可能会引起包括细胞因子释放综合症和神经系统反应等不良事件，严重者可能危及生命。其它严重副作用包括严重感染、低血压、急性肾损伤、发热以及低氧血症等。而EDIT-101 在疗法设计中虽然尽力将基因编辑可能的副作用最小化。但最新研究显示，除了Cas9 和 AAV5 病毒载体系统的免疫原性，脱靶效应等，在小鼠的胚胎实验中CRISPR/Cas9有可能导致DNA缺失和复杂重排，其风险仍然不容忽视。就在2019年1月23日，张锋教授已经发布了第三组可以编辑人类细胞基因组的CRISPR-Cas系统：CRISPR-Cas12b。其功能作用有待进一步的研究。

总结

基因编辑与治疗开启了一个新的医疗创新前沿，能够重新编辑患者自己的细胞来攻击致命的癌细胞等。诸如基因和细胞治疗等新技术能够带动医药的进展和变革，并在治疗和治愈许多难治性疾病的能力方面展现了强大临床应用潜力。由于编辑系统的作用机制仍未完全阐明，临床应用前必须保证基因转移和表达系统的安全，依据严格的技术规程与标准进行操作。随着研究的深入以及技术的进步，基因技术将会在临床治疗中发挥愈发重要的作用。

审稿专家：广东省药学会 广州医科大学附属第三医院 黎金海/邱日想、广东省药学会 南方医科大学第三附属医院 郑晓霞

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